Deutschland, bekannt für seine reiche Kultur, beeindruckende Geschichte und innovative Wirtschaft, ist auch ein weltweit führender Standort in der medizinischen Forschung. Ein faszinierender Bereich, der die Expertise und das Engagement deutscher Wissenschaftler unterstreicht, ist die neurologische Forschung, insbesondere im Kampf gegen den Schlaganfall. Diese eingehende Betrachtung beleuchtet die Rolle deutscher Institutionen und herausragender Experten, wie Dr. Michael Braun vom Bezirkskrankenhaus (BKH) Günzburg, bei der Verbesserung der Behandlung von Schlaganfallpatienten. Wir “erkunden” hier nicht die malerischen Landschaften, sondern die wissenschaftliche Exzellenz, die Deutschland zu einem Vorreiter in der modernen Medizin macht.
Die Herausforderung des leichten Schlaganfalls mit großem Gefäßverschluss
Ein leichter ischämischer Schlaganfall, definiert durch einen National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-Wert von ≤5, betrifft über die Hälfte aller Schlaganfallpatienten. Obwohl diese Fälle oft als weniger schwerwiegend angesehen werden, stellen sie eine besondere Herausforderung dar. Die klinische Behandlung variiert erheblich zwischen verschiedenen Schlaganfallzentren und Ländern. Während die intravenöse Thrombolyse (IVT) als Standardbehandlung für akute ischämische Schlaganfälle gilt, unabhängig vom NIHSS-Wert, ist es bemerkenswert, dass 10–20% der Patienten mit leichtem Schlaganfall tatsächlich einen Verschluss großer Gefäße (LVO) aufweisen – ein Zustand, der typischerweise zu schwereren Symptomen führt.
Diese Patienten haben ein erhebliches Risiko für schlechte Behandlungsergebnisse, wobei sich neurologische Defizite bei bis zu 20–40% verschlechtern können. Aktuelle Empfehlungen sprechen sich für eine Kombination aus IVT und endovaskulärer Thrombektomie (EVT) bei LVO-Patienten mit NIHSS-Werten >5 aus. Doch der Nutzen dieser kombinierten Behandlung gegenüber einer alleinigen IVT bei Patienten mit NIHSS-Werten ≤5 ist noch unklar, da nur wenige solcher Patienten in randomisierte Studien eingeschlossen wurden. Unsere Studie, die tief in die Daten deutscher und internationaler Register eintaucht, zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen und die Wirksamkeit der EVT mit oder ohne IVT im Vergleich zur alleinigen IVT bei Patienten mit leichtem Schlaganfall und LVO zu untersuchen.
Methodik deutscher Registerstudien: GSR-ET und SITS-ISTR
Die vorliegende Analyse stützt sich auf Patientendaten aus zwei großen Registern: dem German Stroke Registry–Endovascular Treatment (GSR-ET; NCT03356392) und dem Safe Implementation of Treatments in Stroke–International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR). Die GSR-ET-Daten stammen von 25 deutschen Standorten, darunter namhafte Institutionen wie die Ludwig-Maximilians-Universität München und das Bezirkskrankenhaus Günzburg, wo Experten wie Dr. Michael Braun maßgeblich zur Datenerfassung und -bewertung beigetragen haben.
Zwischen Juni 2015 und Dezember 2019 wurden 6635 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall aufgrund eines LVO im GSR-ET erfasst, von denen 676 (10,2%) einen leichten Schlaganfall mit LVO aufwiesen. Die IVT-Rate in dieser deutschen Kohorte lag bei 43,3%. Das GSR-ET ist ein offenes, akademisches, industrieunabhängiges, prospektives, multizentrisches und observationsbezogenes Register. Alle Daten wurden von lokalen Neurointerventionisten und Neurologen bewertet und unterlagen standardisierten Qualitätskontrollen. Die Entscheidungen zur Durchführung einer Thrombektomie basierten auf interdisziplinären Beurteilungen und nationalen sowie internationalen Leitlinien.
Für die Kontrollgruppe wurden IVT-behandelte Patienten aus dem SITS-ISTR zwischen 2006 und 2019 berücksichtigt, von denen 28.646 Patienten mit leichten Schlaganfallsymptomen (NIHSS ≤5) eingeschlossen wurden. Nach weiteren Qualitätskriterien verblieben 1157 Patienten aus 104 Zentren in 31 Ländern, wobei 93% aus europäischen Krankenhäusern stammten und ein geringer Anteil (0,4%) aus deutschen Krankenhäusern. Das SITS-ISTR ist ein fortlaufendes, prospektives, akademisch geführtes, multinationales Register.
Definitionen und Kriterien
Der Ort des Gefäßverschlusses wurde mittels CT-Angiographie, MR-Angiographie oder Angiographie bestimmt. Berücksichtigt wurden Verschlüsse der A. carotis interna, des Carotis-T, der A. cerebri media (M1 und M2), der A. basilaris, der A. vertebralis und der A. cerebri posterior. Eine erfolgreiche Rekanalisation wurde als modifizierter Thrombolysis in Cerebral Infarction (mTICI)-Score 2b–3 definiert, eine vollständige Rekanalisation als mTICI-Score 3.
Erfassung der Ergebnisse
Das primäre Ergebnis war ein gutes funktionelles Ergebnis nach 3 Monaten, definiert als mRS-Score 0–2. Sekundäre Endpunkte umfassten das funktionelle Ergebnis basierend auf dem NIHSS-Wert nach 24 Stunden und bei Entlassung, mRS bei Entlassung, (peri-)prozedurale Zeitintervalle, Verweildauer im Krankenhaus, das Auftreten von intrazerebralen Blutungen (ICH) in der Follow-up-Bildgebung, symptomatische ICH (sICH) sowie periprozedurale und im Krankenhaus auftretende Komplikationen.
Statistische Analyse und Propensity-Score-Matching
Kontinuierliche Variablen wurden auf Normalverteilung geprüft. Es wurden univariante Vergleiche der Ausgangsmerkmale zwischen den Populationen durchgeführt. Für den Abgleich der Patientenkohorten aus GSR-ET und SITS-ISTR wurde ein 1:1 Propensity-Score (PS)-Matching verwendet, unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, NIHSS-Ausgangswert, prämorbidem mRS-Wert und Okklusionsstelle. Dies ermöglichte einen fairen Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen, trotz des observationsbezogenen Designs.
Ethische Aspekte der Forschung in Deutschland
Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und zentral von der Ethikkommission der Ludwig-Maximilians-Universität München (Protokoll Nr. 689-15) genehmigt. Weitere Genehmigungen wurden von lokalen Ethikkommissionen gemäß den jeweiligen Vorschriften eingeholt. Das SITS-ISTR wurde von der Forschungsethikkommission in Stockholm, Schweden, genehmigt. Deutschland legt großen Wert auf ethische Standards in der Forschung, was die Vertrauenswürdigkeit der hier gewonnenen Daten unterstreicht.
Ergebnisse der vergleichenden Analysen
Die detaillierte Analyse der umfangreichen Datensätze des GSR-ET und SITS-ISTR lieferte wichtige Erkenntnisse über die Behandlung von Patienten mit leichtem Schlaganfall und LVO. Die Anwendung des Propensity-Score-Matchings war entscheidend, um vergleichbare Gruppen zu schaffen und Verzerrungen zu minimieren.
Erste PS-gepaarte Analyse: EVT plus IVT (GSR-ET) vs. alleinige IVT (SITS-ISTR)
Von 676 GSR-ET-Patienten wurden 272 (40,2%) mit EVT und IVT behandelt. Diese Patienten wurden im Verhältnis 1:1 mit 272 von 1157 (23,5%) SITS-ISTR-Patienten verglichen, die ausschließlich IVT erhielten.
FIGURE 1
Die Gruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich Alter, Geschlecht, vaskulärer Risikofaktoren, prämorbider funktioneller Unabhängigkeit, NIHSS-Ausgangswert oder Okklusionsstelle. Die Zeit von Symptombeginn bis zur IVT war in der GSR-ET-Gruppe mit 190 Minuten (Interquartilsbereich 105–304 Minuten) signifikant länger als in der SITS-ISTR-Gruppe mit 150 Minuten (117,8–215 Minuten) (p = 0.010).
Patienten, die im GSR-ET mit EVT und IVT behandelt wurden, hatten einen höheren medianen NIHSS-Wert nach 24 Stunden (2 vs. 1; p < 0.001) und einen längeren Krankenhausaufenthalt (9,3 ± 6,6 vs. 6,9 ± 6,2 Tage; p < 0.001). Eine frühe neurologische Verschlechterung (NIHSS-Wert um ≥4 Punkte verschlechtert) trat bei 14,3% der GSR-ET-Patienten und 7,4% der SITS-ISTR-Patienten auf (p = 0.031). Obwohl die Raten intrazerebraler Blutungen (ICH) ähnlich waren (12,8% vs. 8,8%; p = 0.308), hatten die deutschen GSR-ET-Patienten einen höheren Anteil an symptomatischen ICH (sICH) (4,4% vs. 1,0%; p < 0.001). Die 3-Monats-Mortalität unterschied sich nicht signifikant (7,9% vs. 5,9%; p = 0.413). Ein gutes funktionelles Ergebnis nach 3 Monaten wurde bei 82,9% der SITS-ISTR-Patienten und 77,0% der GSR-ET-Patienten beobachtet, wobei dieser Unterschied nicht statistisch signifikant war (p = 0.119).
Zweite PS-gepaarte Analyse: EVT mit/ohne IVT (GSR-ET) vs. alleinige IVT (SITS-ISTR)
In einer zweiten PS-gepaarten Analyse wurden 624 GSR-ET-Patienten, unabhängig von einer zusätzlichen IVT (IVT-Rate 56,7%), mit 624 ausschließlich IVT-behandelten SITS-ISTR-Patienten verglichen. Auch hier zeigten sich keine Unterschiede bezüglich Alter, Geschlecht, vaskulärer Risikofaktoren oder NIHSS-Ausgangswert. Verschlüsse der A. basilaris traten in der GSR-ET-Gruppe häufiger auf (15,1% vs. 10,9%; p = 0.023). Die Zeit von Symptombeginn bis zur Aufnahme war in der GSR-ET-Gruppe mit 195 Minuten (80–408 Minuten) länger als in der SITS-ISTR-Gruppe mit 90 Minuten (60–132,8 Minuten) (p < 0.001).
Im klinischen Verlauf zeigten GSR-ET-Patienten im Vergleich zu SITS-ISTR-Patienten höhere NIHSS-Werte nach 24 Stunden (3 vs. 1; p < 0.001) und bei Entlassung (2 vs. 1; p < 0.001). Eine frühe neurologische Verschlechterung trat bei 18,8% der GSR-ET-Patienten und 8,0% der SITS-ISTR-Patienten auf (p < 0.001). Nach 3 Monaten war ein gutes funktionelles Ergebnis bei GSR-ET-Patienten signifikant seltener (68,2% vs. 80,9%; p < 0.001). Mortalität und ICH-Raten unterschieden sich nicht signifikant. Allerdings wies die GSR-ET-Gruppe einen höheren Anteil an sICH auf (4,0% vs. 1,0%; p < 0.001).
FIGURE 1
Multivariate logistische Regressionsanalysen beider PS-gepaarter Analysen bestätigten, dass die IVT-Behandlung, Alter, prämorbider mRS-Wert und das Auftreten jeglicher ICH mit einem guten Ergebnis nach 3 Monaten assoziiert waren. Dies unterstreicht die Bedeutung der initialen medikamentösen Therapie.
FIGURE 3
Spezifische Daten des GSR-ET
Innerhalb der GSR-ET-Gruppe wurden 382 Patienten ohne IVT, aber mit EVT behandelt. Von diesen hatten 124 (32%) einen Wake-up-Schlaganfall oder einen unbekannten Symptombeginn, 50 Patienten (13%) erhielten eine orale Antikoagulation und 40 Patienten (10%) eine Vitamin-K-Antagonisten-Therapie. Von 624 Patienten mit leichtem Schlaganfall im GSR-ET, die eine EVT erhielten, wurden 243 von einem anderen Zentrum zur EVT überwiesen (“drip and ship”), während 111 Patienten direkt ins Zentrum eingeliefert wurden (“direct to center”). Es gab keinen Unterschied in der Zeit von Symptombeginn bis zur IVT-Behandlung zwischen “drip and ship”- und “direct to center”-Patienten (190,0 vs. 189,5 Minuten; p = 0.385).
Diskussion: Deutsche Erkenntnisse in der Schlaganfalltherapie
Die vorliegende Studie, basierend auf den umfangreichen, multizentrischen prospektiven Registern GSR-ET und SITS-ISTR, leistet einen wichtigen Beitrag zur Debatte um die Behandlung von Patienten mit leichtem Schlaganfall und LVO. Die Forschung unter Beteiligung prominenter deutscher Mediziner, wie Dr. Michael Braun vom Bkh Braun (Bezirkskrankenhaus Günzburg), zeigt, dass die Kombination aus IVT und EVT im Vergleich zur alleinigen IVT keine signifikante Verbesserung der funktionellen Ergebnisse bei Patienten mit leichtem Schlaganfall (NIHSS ≤5) erzielt. Dies ist bemerkenswert, da eine erfolgreiche Rekanalisation (mTICI-Score 2b–3) bei den EVT- und IVT-behandelten GSR-ET-Patienten in 81,6% der Fälle erreicht wurde. Jedoch zeigten Patienten, die mit EVT und IVT behandelt wurden, tendenziell eine höhere Rate an sICH nach 24 Stunden.
Frühere retrospektive Studien, oft mit kleineren Patientenzahlen, lieferten gemischte Ergebnisse zur Thrombektomie bei leichtem Schlaganfall. Unsere Beobachtungsdaten, die die deutschen und internationalen Praktiken widerspiegeln, legen nahe, dass die EVT mit oder ohne IVT mit längeren Krankenhausaufenthalten verbunden ist. Gleichzeitig bekräftigen unsere Ergebnisse, dass die EVT bei diesen Patienten sicher ist und eine effektive Rekanalisation von LVO ermöglicht. Ein klarer Vorteil der EVT gegenüber der alleinigen IVT in Bezug auf die Effektivität konnte in unserer Untersuchung jedoch nicht festgestellt werden.
Beim Vergleich der EVT mit oder ohne IVT mit der alleinigen IVT zeigten unsere Daten sogar, dass Patienten, die eine Thrombektomie erhielten, ein signifikant schlechteres funktionelles Ergebnis hatten. Die logistische Regressionsanalyse bestätigte, dass die IVT ein starker Prädiktor für ein gutes Ergebnis war, während die EVT dies nicht war. Diese Ergebnisse stehen teilweise im Kontrast zu einigen früheren Fallserien, die von besseren Ergebnissen nach EVT berichteten. Es ist jedoch zu beachten, dass viele dieser früheren Studien begrenzte Patientenzahlen hatten und die Vergleiche nicht abgeglichen waren, was unsere PS-gepaarte Analyse als Stärke hervorhebt.
Die Tatsache, dass ein gutes funktionelles Ergebnis bei Patienten mit leichtem Schlaganfall bei etwa 80% lag, ist wie erwartet besser als in allgemeinen MT-behandelten Patientenkohorten (37% bis 46%). Dies unterstreicht die Relevanz und den Wert dieser deutschen und internationalen Registerdaten, da klinische Erkenntnisse aus Vergleichen von EVT und IVT bei leichtem Schlaganfall bisher auf kleine Patientenzahlen beschränkt waren.
Unsere Studie konnte zeigen, dass bei IVT-behandelten Patienten, die für diese Therapie in Frage kamen, eine zusätzliche EVT keinen weiteren klinischen Vorteil brachte. Wurden jedoch IVT-Patienten mit EVT-Patienten (unabhängig von einer zusätzlichen IVT) verglichen, zeigten die alleinigen IVT-Patienten bessere funktionelle Ergebnisse. Hierbei ist eine Indikationsverzerrung bei EVT-Patienten ohne IVT zu berücksichtigen; diese könnten Patienten mit klinischer Verschlechterung oder für eine Rettungsthrombektomie gewesen sein. Trotz des Einsatzes von PS-Matching zur Begrenzung von Störfaktoren, ist unsere Studie observationsbasiert und kann Verzerrungen nicht vollständig ausschließen.
Die Stärke unserer Studie liegt in der großen Stichprobengröße von Patienten mit leichtem Schlaganfall und LVO aus prospektiven multizentrischen Registern, die die reale klinische Praxis widerspiegeln. Wichtige klinische Störfaktoren wurden durch PS-Matching berücksichtigt. Angesichts des Mangels an veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien bietet unsere Studie wertvolle Beobachtungsdaten zu diesem wichtigen klinischen Thema. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Thrombektomie bei Patienten mit leichtem Schlaganfall sicher und effektiv durchgeführt werden kann. Ein weiterer klinischer Nutzen der EVT geht aus unseren Daten jedoch nicht hervor. Darüber hinaus könnte es eine Verzerrung hinsichtlich von LVO-Patienten geben, die nach klinischer Verschlechterung oder während der besten medizinischen Behandlung zur Rettungs-EVT überwiesen werden. Aus unseren Ergebnissen lässt sich nicht ableiten, ob die EVT primär oder nach klinischer Verschlechterung durchgeführt wurde.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die IVT bei ansonsten geeigneten Patienten mit leichtem Schlaganfall und LVO umgehend angewendet werden sollte und nicht zugunsten einer möglicherweise indizierten MT verzögert werden sollte. Um die beste Akutbehandlung für Patienten mit LVO und leichtem Schlaganfall zu klären, sind dringend randomisierte kontrollierte Studien erforderlich. Die Ergebnisse der laufenden ENDOLOW-Studie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04167527) werden voraussichtlich weitere Klarheit schaffen. Dies zeigt die fortwährende Dynamik und das Engagement deutscher Wissenschaftler in der medizinischen Forschung.
Unsere Ergebnisse basieren auf Beobachtungsdaten, die den bekannten Limitationen unterliegen. Dazu gehören eine mögliche Selektionsverzerrung aufgrund zentrums-spezifischer Standards und die Tatsache, dass die Entscheidung zur EVT oder IVT durch den behandelnden Arzt getroffen wurde. Zudem konnten wir keine Patienten mit einer rein besten medizinischen Versorgung vergleichen, und die Nachbeobachtungsrate könnte ebenfalls zu einer Selektionsverzerrung führen. Ferner lagen keine Daten zur Rettungs-EVT nach klinischer Verschlechterung vor, und die Definitionen von sICH unterschieden sich zwischen den Registern. Dennoch bieten diese tiefgreifenden Einblicke, die deutsche Experten wie Dr. Braun mitgestaltet haben, eine solide Grundlage für zukünftige Forschungen und Entscheidungen in der Schlaganfallbehandlung in Deutschland und darüber hinaus.
Fazit: Deutschlands Beitrag zur Zukunft der Schlaganfallbehandlung
Diese detaillierte Untersuchung der Behandlung von Patienten mit leichtem Schlaganfall und großem Gefäßverschluss, maßgeblich beeinflusst durch Daten aus dem deutschen Schlaganfallregister GSR-ET und die Expertise von Forschern wie Dr. Michael Braun vom BKH Günzburg, unterstreicht die führende Rolle Deutschlands in der medizinischen Wissenschaft. Unsere Studie kam zu dem Schluss, dass LVO-Patienten mit leichten Schlaganfallsymptomen, die mit EVT (mit oder ohne IVT) behandelt wurden, keine verbesserten Chancen auf ein gutes funktionelles Ergebnis im Vergleich zur alleinigen IVT-Behandlung hatten. Die EVT erwies sich zwar als sicher bei diesen Patienten, führte jedoch nicht zu einer weiteren klinischen Verbesserung und war mit verlängerten Krankenhausaufenthalten verbunden.
Diese Erkenntnisse betonen die Notwendigkeit, die intravenöse Thrombolyse (IVT) bei geeigneten Patienten nicht zu verzögern und weiterhin auf die dringende Durchführung kontrollierter klinischer Studien zu drängen, um die optimale Akutbehandlung für LVO-Patienten mit leichtem Schlaganfall zu definieren. Die Ergebnisse dieser deutschen und internationalen Kooperationsforschung bieten eine unverzichtbare Grundlage für die Weiterentwicklung der neurologischen Versorgung.
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Quellenangaben
Feil K, Matusevicius M, Herzberg M, et al. Minor stroke in large vessel occlusion: A matched analysis of patients from the German Stroke Registry–Endovascular Treatment (GSR‐ET) and patients from the Safe Implementation of Treatments in Stroke–International Stroke Thrombolysis Register (SITS‐ISTR). Eur J Neurol. 2022;29:1619–1629. doi: 10.1111/ene.15272